El día 30 de Octubre los medios de comunicación se hacen eco de la denominada "Operación Apoteque" llevada a cabo por la Guardia Civil en Andalucía, en la que se descubre una trama que utilizando las cartillas sanitarias de pensionistas (exentos de aportación), se apropiaba de fármacos para desviar al tráfico de sustancias dopantes. Comunican que están implicados 23 médicos y 3 farmacias. El Servicio Andaluz de Salud estima el fraude en unos 500.000 euros.
Los titulares destacan la utilización de fármacos usados en el tratamiento del cáncer de mama y del de próstata como sustancias dopantes. Aparecen citados fármacos como el rubifén, letrozol, anastrozol, bicatulamida y sutent.
El Rubifén (metilfenidato) no se usa en el cáncer. Es un estimulante débil del sistema nervioso central, con efectos más destacados sobre las actividades mentales que sobre las motoras. Se utiliza más por estudiantes.
El Sutent (sunitib) es uno de los nuevos agentes de la quimioterapia dirigida. Un inhibidor de las proteínas cinasas, que persigue reducir el estímulo de proliferación celular, inhibiendo la cascada de transmisión de señales de crecimiento en células de división rápida (como las cancerígenas). Se utiliza en tumores gastrointestinales, renales y neuroendocrinos (por ejemplo en el cáncer de páncreas).
En las fotografías mostradas se puede ver también un buen número de cajas de fármacos como Viagra y Cialis (¡dopaje sexual!), aunque curiosamente esto no aparece reflejado en los medios de comunicación (así es la prensa).
TRATAMIENTO DE LOS CÁNCERES DE MAMA Y DE PRÓSTATA
El conjunto de tratamientos que se usan contra el cáncer se denomina, de forma genérica, tratamiento antineoplásico, e incluye la quimioterapia antineoplásica (citostáticos), la terapeútica hormonal, los inmunomoduladores y las nuevas terapias biológicas.
Los titulares destacan la utilización de fármacos usados en el tratamiento del cáncer de mama y del de próstata como sustancias dopantes. Aparecen citados fármacos como el rubifén, letrozol, anastrozol, bicatulamida y sutent.
El Rubifén (metilfenidato) no se usa en el cáncer. Es un estimulante débil del sistema nervioso central, con efectos más destacados sobre las actividades mentales que sobre las motoras. Se utiliza más por estudiantes.
El Sutent (sunitib) es uno de los nuevos agentes de la quimioterapia dirigida. Un inhibidor de las proteínas cinasas, que persigue reducir el estímulo de proliferación celular, inhibiendo la cascada de transmisión de señales de crecimiento en células de división rápida (como las cancerígenas). Se utiliza en tumores gastrointestinales, renales y neuroendocrinos (por ejemplo en el cáncer de páncreas).
En las fotografías mostradas se puede ver también un buen número de cajas de fármacos como Viagra y Cialis (¡dopaje sexual!), aunque curiosamente esto no aparece reflejado en los medios de comunicación (así es la prensa).
TRATAMIENTO DE LOS CÁNCERES DE MAMA Y DE PRÓSTATA
El conjunto de tratamientos que se usan contra el cáncer se denomina, de forma genérica, tratamiento antineoplásico, e incluye la quimioterapia antineoplásica (citostáticos), la terapeútica hormonal, los inmunomoduladores y las nuevas terapias biológicas.
Los tumores que aparecen en tejidos sensibles a hormonas, como los de mama y próstata, pueden ser dependientes de ellas, un efecto que se relaciona con la presencia de receptores de hormonas en las células malignas. Su crecimiento puede inhibirse por las hormonas que tienen acciones opuestas, por antagonistas hormonales o por fármacos que inhiben la síntesis de las hormonas endógenas.
Las hormonas o los análogos de hormonas que presentan acciones inhibidoras sobre los tejidos concretos se pueden utilizar para tratar tumores de estos tejidos.
Estas intervenciones no suelen conseguir la curación por sí mismas, pero retrasan el crecimiento del tumor y reducen los síntomas, y tienen un papel importante en el tratamiento clínico de los tumores dependientes de las hormonas sexuales. Se denominan hormonoterapia.
CONCEPTOS
La existencia de hormonas gonadales en un individuo y su concentración en un momento determinado de su vida constituyen un marco de referencia que, en condiciones fisiológicas, se halla establecido por los mecanismos de diferenciación sexual.
Las hormonas gonadales, cuando se sintetizan, presentan aspectos comunes que posteriormente se diversifican, según el tejido y los mecanismos en que se llevan a cabo, para producir los tres tipos de esteroides: andrógenos, estrógenos o gestágenos.
El precursor de todos ellos es el colesterol.
Hormonas sexuales femeninas
Son los Estrógenos y Progestágenos. Se sintetizan en los ovarios, las glándulas suprarrenales y la placenta (durante la gestación).
Estrógenos: son el Estradiol, que es el más potente, y la Estrona y el Estriol.
Sus precursores son sustancias androgénicas: Testosterona y Androstenodiona.
Hormonas sexuales masculinas
Son los Andrógenos. Producidos por los testículos y las suprarrenales. Los ovarios (en las mujeres) también los sintetizan.
El principal es la Testosterona. Actúa a través de un metabolito activo, la Dihidrotestosterona (DHT), en la cual se convierte localmente por la acción de la enzima 5 α-reductasa.
La testosterona puede convertirse en estradiol (estrógeno) por la acción de la enzima aromatasa.
Biosíntesis de andrógenos y estrógenos
Las hormonas sexuales se sintetizan a partir de un precursor común, el colesterol, que es convertido a Pregnenolona,que va a dar lugar a la Androstenodiona.
A partir de la androstenodiona y por la acción de una enzima aromatasa se obtiene la Estrona (un estrógeno que dará lugar al estradiol y al estriol) y Testosterona (andrógeno).
La Testosterona puede seguir dos vías: ser convertida por la enzima 5α-reductasa en Dihidrotestosterona (DHT), que es el andrógeno fisiológico más activo; y a través de la enzima aromatasa transformarse en Estradiol (es un estrógeno).
La Testosterona está controlada por las Gonadotropinas (FSH y LH-ICSH), principalmente por la hormona LH-ICSH (hormona luteinizante en mujeres y hormona estimulante de las células intersticiales -células de Leydig- en el testículo).
El hipotálamo produce la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH o LHRH), que actúa sobre la adenohipófisis induciendo la liberación de las gonadotropinas (FSH y LH-ICSH). La LH-ICSH actúa sobre el testículo induciendo la producción de testosterona. Es el llamado eje hipotálamo-hipofisis-testicular.
La testosterona circulante ejerce un "biofeedback" negativo sobre la adenohipófisis y el hipotálamo.
UTILIZACIÓN DE FÁRMACOS COMO DOPAJE.
La finalidad es conseguir concentraciones elevadas de testosterona en sangre.
El Anastrozol y el Letrozol inhiben la acción de las aromatasas, impidiendo por un lado el paso de la androstenodiona a estrona, con lo cual está en mayor disposición para transformarse en testosterona, y por otro bloquea el paso de testosterona a estradiol. Con estas dos acciones se consigue aumentar la disposición de testosterona.
La Bicalutamida, aumenta los niveles de testosterona.
La Finasterida inhibe el paso de testosterona a dihidrotestosterona, manteniendo así los niveles altos de la hormona.
Más adelante se tratará ampliamente su uso y los efectos secundarios que pueden aparecer.
HORMONOTERAPIA EN EL CÁNCER DE MAMA
Tiene como objetivo impedir la acción de los estrógenos, actuando bien sobre los receptores o bien sobre la producción de las hormonas y sus rutas metabólicas.
La principal modalidad del tratamiento hormonal es la llamada Hormonoterapia competitiva. Los mecanismos de actuación de estos tratamientos son: a) eliminación de la fuente de estrógenos, mediante la supresión ovárica en premenopáusicas y con los inhibidores de la aromatasa (IA) en postmenopáusicas; b) con el bloqueo de la unión de los estrógenos al receptor con los moduladores selectivos del RE (SERM), y c) con agentes antiestrogénicos puros o degradadores selectivos del RE (SERD). Consisten en la utilización de :
Moduladores selectivos del receptor de estrógenos (SERM).
El fármaco más utilizado de este grupo es el tamoxifeno. Otros son el raloxifeno, el toremifeno y el arzoxifeno.
Bloqueadores selectivos del receptor estrogénico (SERD).
Son potentes antiestrógenos puros.Se usa el fulvestrant.
Inhibidores e inactivadores de la aromatasa (IA).
En mujeres postmenopáusicas bloquean la principal fuente de estrógenos, que proviene de la transformación de los andrógenos suprarrenales a estrona y estradiol, realizada por la aromatasa.
Actualmente, por su mayor potencia y selectividad se emplean los de 3ª generación. el anastrozol, el letrozol y el exemestano.
Análogos de la LH-RH.
Actúan sobre la hipófisis con un estímulo inicial de la producción de gonadotropinas (LH y FSH), para posteriormente inducir una supresión del eje hipótálamo.hipófisis-gónada. Los más empleados son: goserelina, buserelina, triptorelina y leuprolide.
HORMONOTERAPIA EN EL CÁNCER DE PRÓSTATA
Las células prostáticas (también las tumorales) dependen del estímulo de los anrógenos para activar su crecimiento, función y proliferación.
Los testículos son la fuente de la mayoría de los andrógenos, mientras que sólo el 5-15% provienen de la biosíntesis suprarrenal. La secreción de testosterona está regulada por el eje hipotálamo-hipófisis-gonadal.
Si las células de la próstata no disponen de la estimulación androgénica sufren apoptosis (muerte celular programada). Cualquier tratamiento que, en última instancia, resulte en la supresión de la actividad de los andrógenos se conoce como terapia de deprivación androgénica (TAD).
La supresión androgénica puede lograrse ya sea suprimiendo la secrección de andrógenos testiculares por medio de cirugía (castración quirúrgica), castración farmacológica, o mediante la inhibición de la acción de los andrógenos circulantes sobre sus receptores en las células prostáticas, utilizando antiandrógenos. Estas dos modalidades se pueden combinar para lograr lo que se conoce como bloqueo androgénico completo o máximo (BAC).
Orquiectomía bilateral (castración quirúrgica)
La castración quirúrgica se considera el "patrón oro" para la terapia de deprivación androgénica (TAD). Al eliminar la fuente testicular de andrógenos se induce una condición hipogonadal, con una considerable disminución de testosterona, aunque persiste en un nivel muy bajo por la producción extratesticular. Su principal inconveniente es el negativo efecto psicológico, por lo cual se están introduciendo modalidades de castración farmacológica igualmente efecticvas.
Agonistas de la hormona hipotalámica liberadora de gonadotropinas.
Son de acción prolongada y la opción preferente para lograr el bloqueo androgénico completo (BAC).
Son análogos sintéticos de la GnRH (hormona liberadora de gonadotropinas), administrados por inyección cada uno, dos o tres meses. Interfieren el eje hipotálamo-hipófisis -testículo.
Inicialmente inducen un aumento transitorio de la liberación de gonadotropinas (LH-ICSH y FSH), y en consecuencia elevando la producción de testosterona; es lo que se conoce como "oleada de testosterona" o fenómeno de "flare-up", que comienza a los dos o tres días después de la primera inyección y dura más o menos la primera semana de tratamiento.
El tratamiento crónico con los agonistas de la GnRH finalmente se traduce en una baja regulación de los receptores de la GnRH, con la consiguiente supresión de la secrección de las gonadotropinas y testosterona.
Por lo general, el nivel de testosterona disminuye a niveles de castración entre 2 a 4 semanas de tratamiento.
Los fármacos utilizados son: buserelina, goserelina y triptorelina.
Antagonistas de la hormona hipotalámica liberadora de gonadotropinas.
En contraste con los agonistas, los antagonistas de la GnRH se fijan inmediatamente y de modo competitivo a los receptores de GnRH en la hipófisis. El efecto es una rápida disminución de las gonadotropinas y de los niveles de testosterona, sin ningún tipo de aumento brusco (flare-up). Su uso está muy limitado por la comunicación de graves efectos secundarios debidos sn la liberación de histamina, que pueden hacer peligrar la vida.
Antiandrógenos
Compiten con la testosterona y la DHT acoplándose a los receptores en el núcleo de la célula prostática, promoviendo, en consecuencia, su apoptosis y la inhibición del crecimiento tumoral.
Son de administración oral, y se clasifican según su estructura química como esteroideos y no esteroideos o puros. Los esteroideos son: acetato de ciproterona, acetato de megestrol y acetato de medroxiprogesterona. Los no esteroideos o puros : nilutamida, flutamida y bicalutamida.
Ambas tipos actúan como competidores de los andrógenos a nivel del receptor, pero mientras que ésta es la única acción de los no esteroideos, los esteroideos tienen, además, propiedades progestacionales (acción similar a la progesterona) con inhibición central, como consecuencia, no bajan los niveles de testosterona, que siguen siendo normales o, por el contrario, ligeramente elevados.
En pacientes con cáncer prostático jóvenes y física y sexualmente activos, en los cuales está indicada la terapia de supresión androgénica (TAD), se propone la monoterapia con antiandrógenos no esteroideos, en concreto la bicalutamida, debido al mantenimiento del valor normal, o incluso superior, de los niveles de testosterona en suero, y a que muestran una buena tolerabilidad.
COMENTARIO
El uso de estos fármacos persigue conseguir niveles altos de testosterona en sangre o disminuir efectos indeseables que se puedan producir por su uso.
La utilización de los agonistas de la hormona GnRH permite "disfrutrar" de "una semana de OLEADA DE TESTOSTERONA", pero con el riesgo, por su mal uso, de una posterior castración química.
Los efectos adversos en algunos casos se incrementan si alguno de los fármacos es utilizado como agente único. Suelen ser: impotencia sexual, infertilidad, reducción de la líbido, oligoespermia, ginecomastia, galactorrea, alteraciones cardiovasculares, alteraciones hepáticas, alteraciones psicológicas, etc.
Todos estos fármacos están en el listado de sustancias dopantes de la Agencia Mundial Antidopaje (AMA-WADA). Por lo tanto darán lugar a un resultado positivo en los controles, en el caso de que puedan ser detectadas.
La testosterona puede convertirse en estradiol (estrógeno) por la acción de la enzima aromatasa.
Biosíntesis de andrógenos y estrógenos
Las hormonas sexuales se sintetizan a partir de un precursor común, el colesterol, que es convertido a Pregnenolona,que va a dar lugar a la Androstenodiona.
A partir de la androstenodiona y por la acción de una enzima aromatasa se obtiene la Estrona (un estrógeno que dará lugar al estradiol y al estriol) y Testosterona (andrógeno).
La Testosterona puede seguir dos vías: ser convertida por la enzima 5α-reductasa en Dihidrotestosterona (DHT), que es el andrógeno fisiológico más activo; y a través de la enzima aromatasa transformarse en Estradiol (es un estrógeno).
La Testosterona está controlada por las Gonadotropinas (FSH y LH-ICSH), principalmente por la hormona LH-ICSH (hormona luteinizante en mujeres y hormona estimulante de las células intersticiales -células de Leydig- en el testículo).
El hipotálamo produce la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH o LHRH), que actúa sobre la adenohipófisis induciendo la liberación de las gonadotropinas (FSH y LH-ICSH). La LH-ICSH actúa sobre el testículo induciendo la producción de testosterona. Es el llamado eje hipotálamo-hipofisis-testicular.
La testosterona circulante ejerce un "biofeedback" negativo sobre la adenohipófisis y el hipotálamo.
UTILIZACIÓN DE FÁRMACOS COMO DOPAJE.
La finalidad es conseguir concentraciones elevadas de testosterona en sangre.
El Anastrozol y el Letrozol inhiben la acción de las aromatasas, impidiendo por un lado el paso de la androstenodiona a estrona, con lo cual está en mayor disposición para transformarse en testosterona, y por otro bloquea el paso de testosterona a estradiol. Con estas dos acciones se consigue aumentar la disposición de testosterona.
La Bicalutamida, aumenta los niveles de testosterona.
La Finasterida inhibe el paso de testosterona a dihidrotestosterona, manteniendo así los niveles altos de la hormona.
Más adelante se tratará ampliamente su uso y los efectos secundarios que pueden aparecer.
HORMONOTERAPIA EN EL CÁNCER DE MAMA
Tiene como objetivo impedir la acción de los estrógenos, actuando bien sobre los receptores o bien sobre la producción de las hormonas y sus rutas metabólicas.
La principal modalidad del tratamiento hormonal es la llamada Hormonoterapia competitiva. Los mecanismos de actuación de estos tratamientos son: a) eliminación de la fuente de estrógenos, mediante la supresión ovárica en premenopáusicas y con los inhibidores de la aromatasa (IA) en postmenopáusicas; b) con el bloqueo de la unión de los estrógenos al receptor con los moduladores selectivos del RE (SERM), y c) con agentes antiestrogénicos puros o degradadores selectivos del RE (SERD). Consisten en la utilización de :
Moduladores selectivos del receptor de estrógenos (SERM).
El fármaco más utilizado de este grupo es el tamoxifeno. Otros son el raloxifeno, el toremifeno y el arzoxifeno.
Bloqueadores selectivos del receptor estrogénico (SERD).
Son potentes antiestrógenos puros.Se usa el fulvestrant.
Inhibidores e inactivadores de la aromatasa (IA).
En mujeres postmenopáusicas bloquean la principal fuente de estrógenos, que proviene de la transformación de los andrógenos suprarrenales a estrona y estradiol, realizada por la aromatasa.
Actualmente, por su mayor potencia y selectividad se emplean los de 3ª generación. el anastrozol, el letrozol y el exemestano.
Análogos de la LH-RH.
Actúan sobre la hipófisis con un estímulo inicial de la producción de gonadotropinas (LH y FSH), para posteriormente inducir una supresión del eje hipótálamo.hipófisis-gónada. Los más empleados son: goserelina, buserelina, triptorelina y leuprolide.
HORMONOTERAPIA EN EL CÁNCER DE PRÓSTATA
Las células prostáticas (también las tumorales) dependen del estímulo de los anrógenos para activar su crecimiento, función y proliferación.
Los testículos son la fuente de la mayoría de los andrógenos, mientras que sólo el 5-15% provienen de la biosíntesis suprarrenal. La secreción de testosterona está regulada por el eje hipotálamo-hipófisis-gonadal.
Si las células de la próstata no disponen de la estimulación androgénica sufren apoptosis (muerte celular programada). Cualquier tratamiento que, en última instancia, resulte en la supresión de la actividad de los andrógenos se conoce como terapia de deprivación androgénica (TAD).
La supresión androgénica puede lograrse ya sea suprimiendo la secrección de andrógenos testiculares por medio de cirugía (castración quirúrgica), castración farmacológica, o mediante la inhibición de la acción de los andrógenos circulantes sobre sus receptores en las células prostáticas, utilizando antiandrógenos. Estas dos modalidades se pueden combinar para lograr lo que se conoce como bloqueo androgénico completo o máximo (BAC).
Orquiectomía bilateral (castración quirúrgica)
La castración quirúrgica se considera el "patrón oro" para la terapia de deprivación androgénica (TAD). Al eliminar la fuente testicular de andrógenos se induce una condición hipogonadal, con una considerable disminución de testosterona, aunque persiste en un nivel muy bajo por la producción extratesticular. Su principal inconveniente es el negativo efecto psicológico, por lo cual se están introduciendo modalidades de castración farmacológica igualmente efecticvas.
Agonistas de la hormona hipotalámica liberadora de gonadotropinas.
Son de acción prolongada y la opción preferente para lograr el bloqueo androgénico completo (BAC).
Son análogos sintéticos de la GnRH (hormona liberadora de gonadotropinas), administrados por inyección cada uno, dos o tres meses. Interfieren el eje hipotálamo-hipófisis -testículo.
Inicialmente inducen un aumento transitorio de la liberación de gonadotropinas (LH-ICSH y FSH), y en consecuencia elevando la producción de testosterona; es lo que se conoce como "oleada de testosterona" o fenómeno de "flare-up", que comienza a los dos o tres días después de la primera inyección y dura más o menos la primera semana de tratamiento.
El tratamiento crónico con los agonistas de la GnRH finalmente se traduce en una baja regulación de los receptores de la GnRH, con la consiguiente supresión de la secrección de las gonadotropinas y testosterona.
Por lo general, el nivel de testosterona disminuye a niveles de castración entre 2 a 4 semanas de tratamiento.
Los fármacos utilizados son: buserelina, goserelina y triptorelina.
Antagonistas de la hormona hipotalámica liberadora de gonadotropinas.
En contraste con los agonistas, los antagonistas de la GnRH se fijan inmediatamente y de modo competitivo a los receptores de GnRH en la hipófisis. El efecto es una rápida disminución de las gonadotropinas y de los niveles de testosterona, sin ningún tipo de aumento brusco (flare-up). Su uso está muy limitado por la comunicación de graves efectos secundarios debidos sn la liberación de histamina, que pueden hacer peligrar la vida.
Antiandrógenos
Compiten con la testosterona y la DHT acoplándose a los receptores en el núcleo de la célula prostática, promoviendo, en consecuencia, su apoptosis y la inhibición del crecimiento tumoral.
Son de administración oral, y se clasifican según su estructura química como esteroideos y no esteroideos o puros. Los esteroideos son: acetato de ciproterona, acetato de megestrol y acetato de medroxiprogesterona. Los no esteroideos o puros : nilutamida, flutamida y bicalutamida.
Ambas tipos actúan como competidores de los andrógenos a nivel del receptor, pero mientras que ésta es la única acción de los no esteroideos, los esteroideos tienen, además, propiedades progestacionales (acción similar a la progesterona) con inhibición central, como consecuencia, no bajan los niveles de testosterona, que siguen siendo normales o, por el contrario, ligeramente elevados.
En pacientes con cáncer prostático jóvenes y física y sexualmente activos, en los cuales está indicada la terapia de supresión androgénica (TAD), se propone la monoterapia con antiandrógenos no esteroideos, en concreto la bicalutamida, debido al mantenimiento del valor normal, o incluso superior, de los niveles de testosterona en suero, y a que muestran una buena tolerabilidad.
COMENTARIO
El uso de estos fármacos persigue conseguir niveles altos de testosterona en sangre o disminuir efectos indeseables que se puedan producir por su uso.
La utilización de los agonistas de la hormona GnRH permite "disfrutrar" de "una semana de OLEADA DE TESTOSTERONA", pero con el riesgo, por su mal uso, de una posterior castración química.
Los efectos adversos en algunos casos se incrementan si alguno de los fármacos es utilizado como agente único. Suelen ser: impotencia sexual, infertilidad, reducción de la líbido, oligoespermia, ginecomastia, galactorrea, alteraciones cardiovasculares, alteraciones hepáticas, alteraciones psicológicas, etc.
Todos estos fármacos están en el listado de sustancias dopantes de la Agencia Mundial Antidopaje (AMA-WADA). Por lo tanto darán lugar a un resultado positivo en los controles, en el caso de que puedan ser detectadas.
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